Pharmacogénétique : tests à faire avant certains médicaments (DPD et uracilémie, HLA-B*57:01, HLA-B*15:02, TPMT, HLA-B*58:01)

Génétique · Surveillance d'un traitement · mise à jour le 30/10/2026

Fréquence : Déficit partiel en DPD : 3 à 9 % de la population caucasienne ; déficit complet : 0,01 à 0,5 % ^[1]

Avant 5-fluorouracile ou capécitabine : uracilémie (obligatoire)

Obligation. Une fluoropyrimidine par voie générale (5-fluorouracile, capécitabine) ne se prescrit et ne se délivre qu'avec le résultat de la recherche d'un déficit en DPD ; le prescripteur écrit « résultats uracilémie pris en compte » sur l'ordonnance, le pharmacien vérifie cette mention ^[1]. L'uracilémie est remboursée avant toute fluoropyrimidine, ou avant de la réintroduire après une toxicité sévère chez un patient non dépisté ^[2]. L'examen est en général prescrit par l'oncologue ; le généraliste peut le rencontrer à la relecture d'un dossier ou devant une toxicité.

Interprétation ^[1,3] :

• uracilémie ≥ 16 et < 150 ng/mL : déficit partiel, dose initiale à adapter (dialogue entre clinicien et biologiste), réajustement dès le deuxième cycle ;
• uracilémie ≥ 150 ng/mL : déficit complet, fluoropyrimidines contre-indiquées ;
• le seuil de 150 ng/mL est un repère : vigilance pour toute valeur au-dessus de la normale ^[3] ;
• une insuffisance rénale élève l'uracile et peut faire conclure à tort à un déficit ^[1].

Prélèvement ^[3] : tube avec anticoagulant, sans gel séparateur ; centrifugation dans l'heure à température ambiante (dans les 4 heures si le tube est placé à + 4 °C), de préférence à + 4 °C, congélation immédiate du plasma et transport sous chaîne du froid. Résultat attendu en 7 jours, 10 au plus.

Pièges pour le généraliste.

• Brivudine (traitement du zona) : association contre-indiquée avec la capécitabine, avec 4 semaines au moins entre la fin de la brivudine et le début de la capécitabine ^[1] ; elle l'est aussi avec le fluorouracile en crème ^[4].
• Fluorouracile en crème (Efudix) : contre-indiqué en cas de déficit connu en DPD ; pas de dépistage préalable imposé par le RCP, mais l'activité DPD est à rechercher si une toxicité générale est suspectée ^[4].
• Stomatite, diarrhée, mucite, neutropénie sévères au premier cycle : penser au déficit en DPD ^[1].

Ailleurs dans le monde : l'Union européenne laisse le choix entre l'uracilémie et la recherche de mutations du gène, et exclut du dépistage le fluorouracile cutané ^[5]. Le Royaume-Uni et les Pays-Bas ont retenu le génotypage : le UK Chemotherapy Board fait rechercher quatre variants de DPYD avant toute fluoropyrimidine ^[6], un test fait une seule fois et qui laisse passer une partie des toxicités précoces ^[7] ; le Farmacotherapeutisch Kompas fait doser l'activité enzymatique résiduelle seulement quand le génotype ne suffit pas à conclure ^[8]. Aux États-Unis, la notice de la capécitabine impose la recherche des variants avant la première cure, sans qu'aucun test ne soit autorisé par l'agence pour cette indication ^[9]. L'uracilémie française repère donc des déficits que les quatre variants ne retrouvent pas, et le génotypage identifie l'anomalie en cause (niveaux de preuve et organisation des laboratoires) ^[3,6,7].

Avant abacavir : HLA-B*57:01

Avant toute première prescription d'abacavir (Ziagen, Kivexa, Triumeq…), rechercher l'allèle HLA-B*57:01, quelle que soit l'origine du patient ; ne jamais débuter l'abacavir s'il est présent ^[11]. Un résultat négatif n'exclut pas une réaction d'hypersensibilité : arrêter immédiatement l'abacavir si elle est suspectée, et ne jamais le réintroduire ^[11].

L'acte est remboursé une seule fois par patient, avant la première prescription ^[2]. C'est un examen des caractéristiques génétiques : laboratoire autorisé, praticien agréé ^[2], consentement et attestation (voir la fiche examens-genetiques-cadre) ^[12].

Ailleurs dans le monde : la notice américaine demande aussi le dépistage de l'allèle avant toute instauration ou reprise, et contre-indique l'abacavir chez le porteur ^[9]. La British HIV Association le fait au bilan initial, dès qu'un traitement par abacavir est envisagé, en rappelant une valeur prédictive négative de 99,4 à 100 % et une prévalence de l'allèle inférieure à 1 % en Afrique subsaharienne contre 6,5 % chez les Européens blancs, sans pour autant cibler le test ^[13]. En Australie, c'est l'un des deux seuls tests de pharmacogénétique remboursés ^[14].

Avant carbamazépine : HLA-B*15:02 selon l'origine

Chez un patient d'origine chinoise Han ou thaïlandaise, rechercher l'allèle HLA-B*15:02 autant que possible avant de débuter la carbamazépine : il prédit fortement les syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell ^[15]. Le test est à envisager aussi chez les autres populations asiatiques à forte fréquence (Philippines, Malaisie, Corée, Inde) ^[15]. Un résultat négatif ne supprime pas le risque ^[15].

La surveillance biologique de la carbamazépine (NFS, natrémie, bilan hépatique) est détaillée dans la fiche traitement-antiepileptique.

Ailleurs dans le monde : la notice américaine demande la recherche de HLA-B*1502 chez les patients dont l'ascendance appartient aux populations où l'allèle est présent, et rappelle que HLA-A*3101 est porté par plus de 15 % des personnes d'origine japonaise, amérindienne, du sud de l'Inde ou arabe, et environ 10 % des personnes d'origine han, coréenne, européenne ou latino-américaine ; chez un porteur connu de cet allèle, elle demande de peser bénéfices et risques ^[16]. Au Royaume-Uni, l'agence du médicament juge les données insuffisantes pour un dépistage de HLA-A*31:01, tout en demandant la même prudence chez un porteur connu ^[17]. Le CPIC va plus loin : ses recommandations valent quelle que soit l'origine, et il écarte la carbamazépine chez un patient naïf porteur de HLA-A*31:01 si une autre molécule est disponible ^[18], position que la France n'a pas reprise (niveau de preuve jugé insuffisant) ^[15].

Avant azathioprine ou mercaptopurine : TPMT (et NUDT15)

Avant l'azathioprine, le RCP recommande de rechercher un déficit en TPMT, par phénotypage (activité enzymatique) ou génotypage ^[19]. Environ 10 % des sujets d'origine européenne ont un déficit partiel et 0,6 % un déficit complet ^[19].

• Déficit partiel (activité intermédiaire ou hétérozygote) : dose initiale réduite à 30-70 % de la dose standard, soit 1 à 1,5 mg/kg/j ^[19].
• Déficit complet : préférer un traitement non thiopurinique ; à défaut, 10 % de la dose standard 3 fois par semaine ^[19].
• Mercaptopurine : génotypage ou phénotypage TPMT utilisable pour repérer les patients à risque ; réduction substantielle de la dose en cas de déficit ^[20].

NUDT15 : un génotypage peut être envisagé avant l'azathioprine ou la mercaptopurine ; les porteurs, surtout homozygotes, ont un risque de toxicité sévère (leucopénie précoce, alopécie) ^[19,20]. Le variant c.415C>T touche environ 10 % des personnes originaires d'Asie de l'Est et 0,2 % des Européens ^[19].

Dans tous les cas, un résultat normal ne dispense pas de la surveillance de la NFS ^[19,20]. Les aminosalicylés (mésalazine, sulfasalazine, olsalazine) inhibent la TPMT et majorent le risque de myélotoxicité ^[19].

Prise en charge : ni la TPMT ni NUDT15 n'ont d'acte à la NABM ; le phénotypage et le génotypage TPMT figurent dans la liste des actes hors nomenclature (codes J103 et M103) ^[10]. Bilan complet avant azathioprine : voir la fiche traitement-immunosuppresseur.

Ailleurs dans le monde : la British Society of Gastroenterology recommande d'évaluer le statut TPMT chez tout patient atteint de maladie inflammatoire chronique de l'intestin avant une thiopurine, d'éviter la molécule en cas d'activité basse et de réduire la dose de moitié en cas d'activité intermédiaire ; elle ne demande NUDT15 que s'il est disponible ^[21]. La notice américaine de l'azathioprine réserve les deux tests aux patients ayant une myélotoxicité sévère, précise qu'ils ne remplacent pas la surveillance de la NFS et qu'un phénotypage n'est pas interprétable après une transfusion récente ^[22]. En Australie, le test TPMT est l'un des deux seuls remboursés ^[14].

Avant allopurinol : HLA-B*58:01 selon l'origine

Avant l'allopurinol, le RCP demande d'envisager la recherche de l'allèle HLA-B*58:01 chez les patients des groupes où il est fréquent : jusqu'à 20 % chez les Chinois Han, 8 à 15 % chez les Thaïs, environ 12 % chez les Coréens, contre 1 à 2 % chez les personnes d'origine européenne ou japonaise ^[23]. Un porteur ne reçoit l'allopurinol qu'en l'absence d'autre option raisonnable ^[23]. L'intérêt du génotypage n'est pas démontré dans les autres populations ^[23].

Autres médicaments soumis à un test génétique préalable (prescription spécialisée) : le siponimod impose un génotypage du CYP2C9 avant le début du traitement ; il est contre-indiqué chez les patients CYP2C9*3*3 ^[24]. Quand le RCP n'impose pas de test, un examen de pharmacogénétique n'est justifié que si sa validité et son utilité cliniques sont établies par plusieurs publications ou des recommandations ^[12].

Ailleurs dans le monde : l'American College of Rheumatology recommande la recherche de HLA-B*58:01 avant l'allopurinol chez les patients d'origine asiatique du Sud-Est et chez les Afro-Américains, et la déconseille dans les autres groupes ; elle situe la prévalence de l'allèle à 7,4 % chez les personnes d'origine han, coréenne ou thaïe, 3,8 % chez les Afro-Américains et 0,7 % chez les personnes blanches ou hispaniques, et retient un dépistage coût-efficace dans les deux premiers groupes ^[25] (épidémiologie et analyse économique) ; le RCP français, lui, ne cible pas les populations d'Afrique subsaharienne ^[23]. Pour le clopidogrel, dont le RCP européen signale seulement l'existence de tests du CYP2C19 ^[26], le Royaume-Uni recommande depuis 2024 un génotypage après un accident ischémique cérébral ou transitoire, sans retarder le traitement, en prévenant qu'il faudra augmenter les capacités des laboratoires ^[27]. En Australie, la pharmacogénétique se prescrit en médecine générale auprès de laboratoires privés, hors remboursement ^[14].

Sources

1. ANSM. Résumé des caractéristiques du produit CAPECITABINE BIOGARAN 500 mg, comprimé pelliculé (rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et conditions de prescription et de délivrance). Base de données publique des médicaments, consultée le 13/10/2026.
2. Assurance maladie. Nomenclature des actes de biologie médicale (NABM), version 105 : actes 0500 (uracilémie), 1691 (HLA-B*5701) et 1180 (phénotype HLA de classe I).
3. Institut national du cancer, Haute Autorité de santé. Recherche de déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase en vue de prévenir certaines toxicités sévères survenant sous traitement comportant des fluoropyrimidines. Recommandations et référentiels, décembre 2018, actualisation septembre 2023 (conditions pré-analytiques).
4. ANSM. Résumé des caractéristiques du produit EFUDIX 5 %, crème (fluorouracile), rubriques 4.3, 4.4 et 4.5. Base de données publique des médicaments, consultée le 13/10/2026.
5. Agence européenne des médicaments. EMA recommendations on DPD testing prior to treatment with fluorouracil, capecitabine, tegafur and flucytosine. Communication du 30 avril 2020.
6. UK Chemotherapy Board. Personalised Medicine Approach For Fluoropyrimidine-based Therapies. Juillet 2020.
7. NHS England, Genomics Education Programme. GeNotes, Knowledge Hub : Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency. Page consultée le 30/10/2026.
8. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas : capécitabine, rubriques « Waarschuwingen en voorzorgen » et « Interacties / DPD ». Page consultée le 30/10/2026.
9. US Food and Drug Administration. XELODA (capecitabine) tablets, prescribing information, version DailyMed du 6 février 2026 (setid e702d84d-7162-4751-bf37-d724cc7e45a5).
10. Agence du numérique en santé. Terminologie LAHN (liste des actes hors nomenclature), version 10 du 06/08/2026 : codes J103, M102, M103, M119.
11. Agence européenne des médicaments. Ziagen (abacavir) : résumé des caractéristiques du produit, rubriques 4.1 et 4.4 (information produit EPAR, version française).
12. Code de la santé publique, article R. 1131-1 (décret n° 2023-1426 du 30 décembre 2023), et arrêté du 27 mai 2013 définissant les règles de bonnes pratiques applicables à l'examen des caractéristiques génétiques d'une personne à des fins médicales, annexe, § 2.4.
13. Angus B, Brook G, et al. British HIV Association guidelines for the routine investigation and monitoring of adult HIV-1-positive individuals (2016 interim update).
14. Royal Australian College of General Practitioners. Genomics in general practice, 2e édition : Pharmacogenomics.
15. ANSM. Résumé des caractéristiques du produit TEGRETOL L.P. 400 mg, comprimé pelliculé sécable à libération prolongée (carbamazépine), rubriques 4.2 et 4.4. Base de données publique des médicaments, consultée le 13/10/2026.
16. US Food and Drug Administration. TEGRETOL (carbamazepine) : prescribing information, version DailyMed consultée le 30/10/2026.
17. Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé du Royaume-Uni (MHRA). Drug Safety Update : Carbamazepine, oxcarbazepine and eslicarbazepine: potential risk of serious skin reactions. Décembre 2014.
18. Phillips EJ, Sukasem C, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for HLA genotype and use of carbamazepine and oxcarbazepine: 2017 update. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(4):574-581.
19. ANSM. Résumé des caractéristiques du produit IMUREL 50 mg, comprimé pelliculé (azathioprine), rubriques 4.2, 4.4 et 5.2. Base de données publique des médicaments, consultée le 13/10/2026.
20. ANSM. Résumé des caractéristiques du produit PURINETHOL 50 mg, comprimé (mercaptopurine), rubriques 4.2 et 4.4. Base de données publique des médicaments, consultée le 13/10/2026.
21. Lamb CA, Kennedy NA, Raine T, et al. British Society of Gastroenterology consensus guidelines on the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut. 2019;68(Suppl 3):s1-s106.
22. US Food and Drug Administration. IMURAN (azathioprine) tablets, prescribing information, version DailyMed du 14 septembre 2026 (setid 4d62b6e4-a9d4-4818-e063-6394a90aa208).
23. ANSM. Résumé des caractéristiques du produit ALLOPURINOL BIOGARAN 100 mg, comprimé, rubrique 4.4. Base de données publique des médicaments, consultée le 13/10/2026.
24. Agence européenne des médicaments. Mayzent (siponimod) : résumé des caractéristiques du produit, rubriques 4.2 et 4.4 (information produit EPAR, version française).
25. FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020;72(6):744-760.
26. Agence européenne des médicaments. Plavix (clopidogrel) : résumé des caractéristiques du produit, rubrique 4.4 (information produit EPAR, version française).
27. National Institute for Health and Care Excellence. CYP2C19 genotype testing to guide clopidogrel use after ischaemic stroke or transient ischaemic attack (HealthTech guidance HTG724, anciennement DG59). Publiée le 31 juillet 2024.