Traitement : clozapine
Ouvrir dans l'outil : ordonnance à copier, coût, panierSurveillance sous clozapine : première année
Bilan biologique
- NFS
- Première NFS dans les 10 jours précédant l'instauration : PNN ≥ 1,5 G/L exigés (≥ 1,0 G/L en cas de neutropénie bénigne ethnique confirmée).
- 1 fois par semaine de semaine 0 à semaine 18 (19 fois)
- puis
- 1 fois par mois de semaine 19 à semaine 52 (9 fois)
- Glycémie à jeunsi besoinLe RCP recommande un bilan lipidique à l'initiation puis périodiquement, et une glycémie à jeun en début de traitement chez les patients ayant des facteurs de risque de diabète [2] ; calendrier détaillé dans la fiche « Traitement : anti-psychotique ».
- EALsi besoinLe RCP recommande un bilan lipidique à l'initiation puis périodiquement, et une glycémie à jeun en début de traitement chez les patients ayant des facteurs de risque de diabète [2] ; calendrier détaillé dans la fiche « Traitement : anti-psychotique ».
- Troponine, CRP (si instauration : avant le traitement, puis chaque semaine pendant 4 semaines)si besoinreco. étrangèreLa recommandation allemande S3 (2025) et un consensus international de 93 experts (2025) dosent CRP et troponine avant le traitement puis chaque semaine pendant 4 semaines, période où culmine le risque de myocardite [3,4]. Le RCP français ne prévoit pas ce dosage et s'appuie sur les signes cliniques, avec arrêt immédiat et avis cardiologique en cas de suspicion [2].
- Dosage de la clozapine (si arrêt du tabac, infection grave, interaction médicamenteuse, suspicion de toxicité ou réponse insuffisante)si besoinreco. étrangèreLa MHRA britannique (2020) et la notice britannique conseillent ce dosage en cas d'arrêt du tabac ou de passage à la cigarette électronique, d'interaction, d'infection grave, de métabolisme lent ou de toxicité suspectée [5,6] ; la recommandation allemande S3 vise au moins 350 ng/mL en cas de résistance au traitement [3] ; la recommandation australienne le demande quand le tabagisme change [7]. Le RCP français signale les interactions sans prévoir de dosage [2]. Acte 1662 de la NABM [8].
En cas de neutropénie modérée à sévère (< 1 G/L), arrêter le traitement par clozapine (avec relai à prévoir) [2,9].
L’incidence cumulée de neutropénie grave entraînant un arrêt est de 0,9 % à 18 semaines et de 1,4 % à 2 ans [10].
Rythme : une fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis tous les mois pendant les 34 semaines suivantes (jusqu'à la fin de la première année) [2,9]. Seuls les PNN comptent désormais : la surveillance des leucocytes a été supprimée [9].
Neutropénie légère (PNN 1-1,5 G/L) : PNN au moins deux fois par semaine jusqu'à stabilisation, puis tous les mois pendant toute la durée du traitement [2]. PNN < 1 G/L : arrêt immédiat, PNN tous les jours jusqu'à normalisation, surveillance des signes d'infection, jamais de réexposition ; avis hématologique si les PNN restent < 1 G/L [2]. Neutropénie bénigne ethnique confirmée : seuils abaissés (contrôles deux fois par semaine entre 0,5 et 1 G/L, arrêt sous 0,5 G/L), instauration avec l'accord d'un hématologue [2].
NFS en urgence devant tout signe d'infection (fièvre, mal de gorge, aphtes) [2] ; contrôles supplémentaires à envisager chez le sujet âgé et en cas d'association à l'acide valproïque, surtout à l'instauration [9]. Après un arrêt complet, PNN chaque semaine pendant 4 semaines [9]. Arrêt également recommandé si éosinophiles > 3 G/L ou plaquettes < 50 G/L [2].
Myocardite (risque maximal les deux premiers mois) : tachycardie persistante au repos, palpitations, douleur thoracique, signes d'insuffisance cardiaque ou syndrome pseudo-grippal → arrêt immédiat et avis cardiologique en urgence [2]. Le RCP demande d'envisager un ECG avant le traitement [2].
Reprise après une interruption pour une autre raison qu'une neutropénie : patient stable depuis 2 ans ou plus sans neutropénie, reprendre le rythme antérieur ; sinon surveillance rapprochée (hebdomadaire si l'interruption a duré 4 semaines ou plus) [2,9].
Ailleurs dans le monde : le rythme français, issu de la révision européenne de 2025, est celui de l'Allemagne et des Pays-Bas [3,9,11,12]. Le Royaume-Uni garde une NFS chaque semaine pendant 18 semaines puis toutes les 2 semaines jusqu'à la 52e, exige PNN ≥ 2 G/L et leucocytes ≥ 3,5 G/L pour commencer, et subordonne la délivrance à un service central de surveillance [5,13] ; les États-Unis contrôlent les PNN chaque semaine pendant 6 mois, puis toutes les 2 semaines jusqu'au 12e mois [14] (choix réglementaires nationaux). Contre la myocardite, la recommandation allemande S3 (2025) et un consensus international de 93 experts dosent CRP et troponine avant le traitement puis chaque semaine pendant 4 semaines [3,4], d'où l'option, là où le RCP français et les notices britannique et américaine s'appuient sur les signes cliniques [2,5,14] (consensus d'experts ; risque estimé de 1/8 à 1/500 dans la S3). La recommandation australienne de 2016 juge souhaitables une troponine et une échocardiographie de départ [7]. La MHRA britannique (2020) conseille un dosage de clozapine en cas d'arrêt du tabac, d'interaction, d'infection grave, de métabolisme lent ou de toxicité suspectée, et la S3 vise au moins 350 ng/mL en cas de résistance [3,5,6], d'où l'option.
Surveillance sous clozapine : deuxième année (en absence de neutropénie)
Bilan biologique
- NFS
- 1 fois toutes les 12 semaines (4 fois)
- Dosage de la clozapine (si arrêt du tabac, infection grave, interaction médicamenteuse, suspicion de toxicité ou réponse insuffisante)si besoinreco. étrangèreLa MHRA britannique (2020) et la notice britannique conseillent ce dosage en cas d'arrêt du tabac ou de passage à la cigarette électronique, d'interaction, d'infection grave, de métabolisme lent ou de toxicité suspectée [5,6] ; la recommandation allemande S3 vise au moins 350 ng/mL en cas de résistance au traitement [3] ; la recommandation australienne le demande quand le tabagisme change [7]. Le RCP français signale les interactions sans prévoir de dosage [2]. Acte 1662 de la NABM [8].
En cas de neutropénie légère (1-1,5 G/L), contrôler les PNN au moins deux fois par semaine jusqu'à stabilisation, puis passer à une surveillance mensuelle pour toute la durée du traitement [2,9].
En cas de neutropénie modérée à sévère (< 1 G/L), arrêter le traitement par clozapine (avec relai à prévoir) [2,9].
L’incidence cumulée de neutropénie grave entraînant un arrêt est de 0,9 % à 18 semaines et de 1,4 % à 2 ans [10]. Précédemment, une numération formule leucocytaire était exigée chaque semaine durant les 18 premières semaines, puis au moins toutes les 4 semaines pendant toute la durée de la prise du médicament. Cela a été allongé en juillet 2025 [11,15]. En France, la nouvelle surveillance (PNN seuls, sans numération des leucocytes) s'applique depuis la lettre de l'ANSM du 8 septembre 2025 [9].
Ailleurs dans le monde : le contrôle toutes les 12 semaines la deuxième année est celui de l'Allemagne et des Pays-Bas [3,12]. Le Royaume-Uni contrôle au moins toutes les 4 semaines après la première année et les États-Unis chaque mois à partir du 13e mois [5,14] (choix réglementaires nationaux). Le dosage de clozapine conseillé par la MHRA britannique figure en option [6].
Surveillance sous clozapine : troisième année et suivantes (en absence de neutropénie)
Bilan biologique
- NFS
- 1 fois par an
- Dosage de la clozapine (si arrêt du tabac, infection grave, interaction médicamenteuse, suspicion de toxicité ou réponse insuffisante)si besoinreco. étrangèreLa MHRA britannique (2020) et la notice britannique conseillent ce dosage en cas d'arrêt du tabac ou de passage à la cigarette électronique, d'interaction, d'infection grave, de métabolisme lent ou de toxicité suspectée [5,6] ; la recommandation allemande S3 vise au moins 350 ng/mL en cas de résistance au traitement [3] ; la recommandation australienne le demande quand le tabagisme change [7]. Le RCP français signale les interactions sans prévoir de dosage [2]. Acte 1662 de la NABM [8].
En cas de neutropénie légère (1-1,5 G/L), contrôler les PNN au moins deux fois par semaine jusqu'à stabilisation, puis passer à une surveillance mensuelle pour toute la durée du traitement [2,9].
En cas de neutropénie modérée à sévère (< 1 G/L), arrêter le traitement par clozapine (avec relai à prévoir) [2,9].
L’incidence cumulée de neutropénie grave entraînant un arrêt est de 0,9 % à 18 semaines et de 1,4 % à 2 ans [10]. Précédemment, une numération formule leucocytaire était exigée chaque semaine durant les 18 premières semaines, puis au moins toutes les 4 semaines pendant toute la durée de la prise du médicament. Cela a été allongé en juillet 2025 [11,15]. En France, la nouvelle surveillance (PNN seuls, sans numération des leucocytes) s'applique depuis la lettre de l'ANSM du 8 septembre 2025 [9].
Ailleurs dans le monde : le contrôle annuel à partir de la troisième année est celui de l'Allemagne et des Pays-Bas [3,12]. Le Royaume-Uni garde un contrôle au moins toutes les 4 semaines et les États-Unis un contrôle mensuel, pendant toute la durée du traitement [5,14] (choix réglementaires nationaux). Le dosage de clozapine conseillé par la MHRA britannique figure en option [6].
Sources
- Geographical disparities in prescription practices of lithium and clozapine: a community-based study. Acta Psychiatr Scand 2016 (auteurs non vérifiés ; résumé lu via Europe PMC).
- Base de données publique des médicaments. LEPONEX 100 mg, comprimé sécable (clozapine) : résumé des caractéristiques du produit, rubriques 4.2 et 4.4 (version en vigueur).
- Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie und Psychotherapie, Psychosomatik und Nervenheilkunde (DGPPN). S3-Leitlinie Schizophrenie (living), Langfassung, AWMF-Registernummer 038-009, version MAGICapp du 17/10/2025 (fichier de décembre 2025).
- Wagner E, Korman N, Solmi M, et al. Multidisciplinary consensus on prevention, screening and monitoring of clozapine-associated myocarditis and clozapine rechallenge after myocarditis. Br J Psychiatry. 2026;228(4):348-356.
- Viatris. Clozapine Viatris (Clozaril) 100 mg Tablets : Summary of Product Characteristics. Electronic medicines compendium, Royaume-Uni, mise à jour du 13 mars 2026.
- Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Clozapine and other antipsychotics: monitoring blood concentrations for toxicity. Drug Safety Update, vol. 14, n° 1, août 2020 (publié le 26 août 2020).
- Galletly C, Castle D, Dark F, et al. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for the management of schizophrenia and related disorders. Aust N Z J Psychiatry. 2016;50(5):410-472.
- Assurance maladie. Nomenclature des actes de biologie médicale (NABM), version 105 : acte 1662 (psychotrope non nommément inscrit, sang).
- ANSM - Information de sécurité - Clozapine (Leponex et ses génériques) : mise à jour des recommandations de surveillance de la numération formule leucocytaire (NFL) pour le risque d'agranulocytose, 8 septembre 2025 (et lettre aux professionnels de santé).
- Northwood, K, Myles, N, Clark, SR, Every Palmer, S, Myles, H, Kisely, S, et al. Evaluating the epidemiology of clozapine-associated neutropenia among people on clozapine across Australia and aotearoa New Zealand: a retrospective cohort study. Lancet Psychiatry 2024; 11: 27–35.
- European Medicines Agency (EMA) - Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 7 – 10 July 2025
- Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas : clozapine. Consulté le 30/10/2026.
- NHS Specialist Pharmacy Service. Clinical considerations for patients prescribed clozapine. Publié le 28 juin 2024.
- HLS Therapeutics (USA). CLOZARIL (clozapine) tablets : prescribing information. DailyMed (National Library of Medicine), version publiée le 30 juin 2025.
- Base de données publique des médicaments. LEPONEX 100 mg, comprimé sécable : résumé des caractéristiques du produit, version antérieure à la révision de 2025 (copie archivée).