Traitement : méthotrexate (faible dose hebdomadaire)

Rhumatologie · Surveillance d'un traitement · mise à jour le 08/11/2026

Fréquence : Environ 200 000 patients par an sont traités par méthotrexate en ville, toutes formes confondues (ANSM, 2025) ^[1] ; Open Medic 2024 : 194 899 patients ayant eu au moins une délivrance remboursée ^[2].

Avant l'initiation

Le méthotrexate se prend une seule fois par semaine. Le jour de prise doit être écrit sur l'ordonnance ^[3,4].

Bilan avant traitement. Selon le RCP : NFS avec plaquettes, enzymes hépatiques, dépistage du VHB et du VHC, fonction rénale et radiographie du thorax ^[3]. Le RCP de la forme injectable ajoute la bilirubine et l'albuminémie ^[4]. Les recommandations internationales 3E (2009) demandent ASAT, ALAT, albumine, NFS, créatinine et une radiographie thoracique datant de moins d'un an ^[5]. Il propose d'envisager les sérologies VIH, VHB et VHC, la glycémie à jeun, le bilan lipidique et un test de grossesse ^[5]. La BSR demande NFS, DFG, ALAT et/ou ASAT et albumine, avec recherche d'une infection virale occulte ^[7]. Sa mise à jour de 2025 dépiste chez tout adulte le VHB (Ag HBs, anti-HBc), le VHC et le VIH, recherche une tuberculose latente seulement chez les patients à risque, et ne demande plus de radiographie du thorax systématique avant le méthotrexate ^[6]. Le Club Rhumatismes et Inflammation (CRI, section de la Société française de rhumatologie) demande en plus gamma-GT, phosphatases alcalines et électrophorèse des protéines, et la sérologie VIH avec l'accord du patient ^[8].

• Albumine et fonction rénale : une hypoalbuminémie est associée aux toxicités hématologique, hépatique et pulmonaire du méthotrexate. Une clairance de la créatinine estimée < 79 mL/min augmente le risque de toxicité pulmonaire sévère ^[5]. Dose pleine si la clairance de la créatinine est ≥ 60 mL/min, demi-dose entre 30 et 59 mL/min, contre-indication sous 30 mL/min ^[3,4].
• Hépatites virales : des réactivations du VHB et des aggravations du VHC ont été rapportées, parfois mortelles ; une hépatite virale réplicative fait différer le traitement ^[3].
• VIH : le sida est une contre-indication ^[3] ; la sérologie est à envisager selon les recommandations 3E ^[5], systématique chez l'adulte selon la BSR 2025 ^[6], avec l'accord du patient selon le CRI ^[8].
• Grossesse : le méthotrexate est tératogène. L'absence de grossesse doit être confirmée avant le traitement. Une contraception efficace est nécessaire pendant le traitement et au moins 6 mois après son arrêt ^[3,4]. Les recommandations 3E conseillent d'arrêter au moins 3 mois avant une grossesse programmée, chez la femme comme chez l'homme ^[5].
• Vitamine B12 : à doser avant de prescrire l'acide folique, surtout après 50 ans, car l'acide folique peut masquer une carence ^[3].

Hors biologie. Une radiographie du thorax est nécessaire avant le traitement selon le RCP ^[3] ; la BSR 2025 ne la juge plus nécessaire pour le seul méthotrexate, l'imputabilité de la fibrose pulmonaire au méthotrexate ayant été remise en cause ^[6]. Évaluer la fonction respiratoire chez le fumeur et en cas de dilatation des bronches ou de fibrose ^[3]. L'insuffisance respiratoire chronique est une contre-indication ^[3]. Chercher et traiter un foyer infectieux avant de commencer ^[3]. Les vaccins vivants sont contre-indiqués ^[3].

Acide folique : au moins 5 mg par semaine ^[3,5,7], jamais le jour du méthotrexate ^[3].

Foie : score FIB-4. Chez l'adulte ayant des facteurs de risque hépatique (diabète, obésité, alcool, hépatite virale chronique, transaminases élevées au départ), la BSR 2025 recommande de calculer le FIB-4 (âge, ASAT, ALAT, plaquettes : pas d'examen en plus) : < 1,30 risque faible (< 2,0 après 65 ans), 1,30 à 2,67 élastographie, > 2,67 avis hépatologique ^[6]. Le texte de la recommandation fixe le seuil haut à 3,25 ^[9], son guide pratique à 2,67, comme les recommandations récentes ^[6].

Ailleurs dans le monde : aux États-Unis, l'ACR (2021) réserve le méthotrexate, en cas de stéatose hépatique non alcoolique, aux patients dont les enzymes et les tests hépatiques sont normaux, sans fibrose avancée, et conseille alors d'envisager une évaluation non invasive de la fibrose, voire un avis hépato-gastro-entérologique, avant de commencer ^[10] (même logique que le FIB-4 de la BSR 2025). Sa mise à jour de 2012 recommande le dépistage de la tuberculose latente chez tous les candidats à une biothérapie ^[11], quand la BSR 2025 le propose aux patients à risque avant un traitement de fond conventionnel ^[6]. Aux Pays-Bas, le Farmacotherapeutisch Kompas demande d'exclure une grossesse avant le traitement et rapporte que, selon le centre de pharmacovigilance Lareb, la prise par le père avant ou pendant la grossesse ne s'accompagne pas en pratique de plus de malformations ^[12] (données de pharmacovigilance, à mettre en regard de l'arrêt de 3 mois chez l'homme conseillé par les recommandations 3E ^[5]).

Surveillance (premiers mois)

Rythme : les sources divergent.

• RCP du méthotrexate oral (Novatrex) : NFS avec plaquettes tous les 15 jours pendant 3 mois, puis tous les mois. Fonction rénale (urée, créatinine) et hépatique (albumine, transaminases, bilirubine) tous les mois ^[3].
• RCP du méthotrexate injectable (Metoject) : chaque semaine pendant 2 semaines, puis toutes les 2 semaines le mois suivant, puis au moins tous les mois pendant 6 mois, puis au moins tous les 3 mois ^[4].
• Recommandations internationales 3E (2009) : ALAT (± ASAT), créatinine et NFS toutes les 4 à 6 semaines jusqu'à dose stable ^[5].
• BSR 2017 : NFS, DFG, ALAT et/ou ASAT et albumine toutes les 2 semaines jusqu'à 6 semaines de dose stable, puis tous les mois pendant 3 mois ^[7].
• Revue du Praticien : faute de consensus, contrôle tous les 15 jours puis tous les mois pendant les 3 premiers mois ^[13].
• BSR 2025, qui remplace la version 2017 (schéma retenu dans l'ordonnance) : sans facteur de risque de toxicité, à 2 semaines, puis tous les mois pendant les 3 à 6 premiers mois, puis tous les 3 mois ; plus souvent en cas de facteur de risque, réévalué au moins une fois par an ^[9]. Son guide pratique en donne des exemples ^[6]. Risque faible : semaine 2, puis tous les mois pendant 3 mois, puis tous les 3 mois. Risque intermédiaire (diabète, obésité, DFG un peu bas, transaminases limites, AINS) : semaine 2, puis tous les mois pendant 6 mois. Risque élevé (anomalie au départ, insuffisance rénale, anticoagulant, toxicité antérieure) : semaine 2, puis toutes les 2 semaines pendant 3 mois, puis tous les mois. Bilan : NFS, ionogramme et créatinine, ALAT/ASAT, albumine. L'âge seul n'est pas une raison d'intensifier.
• CRI (en reprenant les recommandations françaises de 2006) : tous les mois pendant 3 mois, puis toutes les 4 à 12 semaines ; contrôle mensuel à chaque augmentation de dose ou médicament modifiant la filtration glomérulaire ^[8].

Revenir à un rythme rapproché à chaque augmentation de dose ^[5,7], à l'ajout d'un médicament qui modifie la filtration glomérulaire ou la liaison à l'albumine ^[13], chez le sujet âgé ou si la fonction rénale baisse ^[3,4]. Avec un AINS ou de l'aspirine à dose antalgique, contrôler la NFS chaque semaine pendant les premières semaines de l'association ^[3].

Seuils d'action (BSR 2025) ^[6] : Une valeur isolée, pendant une virose, compte moins qu'une tendance à la baisse sur plusieurs bilans ; la macrocytose (VGM) est un effet pharmacologique attendu et n'est plus un critère d'action ^[6]. La version 2017 de la BSR retenait leucocytes < 3,5 G/L, neutrophiles < 1,6 G/L, plaquettes < 140 G/L, transaminases > 100 UI/L, créatinine en hausse de plus de 30 % ^[7].

• polynucléaires neutrophiles < 1,6 G/L : contrôler à 1-2 semaines, réduire la dose si persistant ; < 1,0 G/L : suspendre et explorer ;
• plaquettes < 150 G/L : contrôler à 1-2 semaines, réduire si persistant ; < 100 G/L : suspendre et explorer ;
• ALAT > 2 N : contrôler à 1-2 semaines, envisager une baisse de dose ; > 3 N persistant : suspendre ;
• DFG en baisse de plus de 25 % ou < 60 mL/min/1,73 m² : revoir les traitements, envisager une baisse de dose.

Seuils du CRI ^[8] : leucocytes < 3 G/L ou neutrophiles < 1,5 G/L, ou plaquettes < 100 G/L : suspendre et renforcer la surveillance ; neutrophiles < 0,5 G/L avec fièvre, ou pancytopénie : hospitalisation en urgence. Devant une cytopénie, vérifier d'abord l'absence d'erreur de prise (prise quotidienne), la prise d'acide folique, un nouveau médicament (triméthoprime, pénicilline, AINS) et la fonction rénale.

Le RCP impose l'arrêt immédiat en cas de modification significative de la NFS ^[3] ou de chute sévère des leucocytes ou des plaquettes ^[4]. Une clairance de la créatinine de 30 à 59 mL/min impose de diviser la dose par deux ; sous 30 mL/min, le méthotrexate est contre-indiqué ^[3,4].

Transaminases. Des élévations transitoires jusqu'à 2 ou 3 fois la normale (N) s'observent chez 13 à 20 % des patients ^[3]. Selon les recommandations 3E, en cas d'élévation persistante jusqu'à 3 N, adapter la dose ; en cas d'élévation > 3 N confirmée, arrêter, avec reprise possible à dose plus faible après normalisation ; si l'élévation > 3 N persiste après l'arrêt, explorer ^[5]. La Revue du Praticien propose de réduire la dose entre 1,5 et 3 N et d'arrêter au-delà de 3 N ^[13]. Une fibrose, voire une cirrhose, peut survenir avec des transaminases normales : le RCP demande d'envisager en plus une évaluation non invasive de la fibrose, sans préciser la méthode ^[3]. Facteurs de risque : alcool, obésité, diabète, âge, dose cumulée ^[3].

Ailleurs dans le monde : aux États-Unis, la recommandation de l'ACR (2021) donne un seul rythme de surveillance biologique, toutes les 4 à 8 semaines chez le patient atteint de stéatose hépatique non alcoolique ^[10] ; sa mise à jour de 2012 renvoie, pour la surveillance des effets indésirables, aux recommandations de 2008 ^[11]. Aux Pays-Bas, le Farmacotherapeutisch Kompas ne fixe pas de calendrier et demande, si la clairance de la créatinine est comprise entre 15 et 60 mL/min, de surveiller leucocytes, plaquettes, ASAT, ALAT et fonction rénale ^[12].

Surveillance au long cours

Rythme au long cours : les sources divergent. BSR 2017 : au moins toutes les 12 semaines ^[7] ; BSR 2025 (retenue dans l'ordonnance) : tous les 3 mois sans facteur de risque, plus souvent sinon ^[9] ; son guide pratique envisage d'espacer jusqu'à 6 mois (voire 12) chez le patient à faible risque ^[6]. Recommandations 3E : tous les 1 à 3 mois ^[5]. RCP injectable : au moins tous les 3 mois après les 7 premiers mois ^[4]. RCP oral : tous les mois, sans espacement prévu ^[3]. Revue du Praticien : toutes les 6 à 12 semaines, avec un espacement à 8 voire 12 semaines si le traitement est stable et bien toléré ^[13].

Seuils d'action (BSR 2025) ^[6] : Une valeur isolée, pendant une virose, compte moins qu'une tendance à la baisse sur plusieurs bilans ; la macrocytose (VGM) est un effet pharmacologique attendu et n'est plus un critère d'action ^[6]. La version 2017 de la BSR retenait leucocytes < 3,5 G/L, neutrophiles < 1,6 G/L, plaquettes < 140 G/L, transaminases > 100 UI/L, créatinine en hausse de plus de 30 % ^[7].

• polynucléaires neutrophiles < 1,6 G/L : contrôler à 1-2 semaines, réduire la dose si persistant ; < 1,0 G/L : suspendre et explorer ;
• plaquettes < 150 G/L : contrôler à 1-2 semaines, réduire si persistant ; < 100 G/L : suspendre et explorer ;
• ALAT > 2 N : contrôler à 1-2 semaines, envisager une baisse de dose ; > 3 N persistant : suspendre ;
• DFG en baisse de plus de 25 % ou < 60 mL/min/1,73 m² : revoir les traitements, envisager une baisse de dose.

Seuils du CRI ^[8] : leucocytes < 3 G/L ou neutrophiles < 1,5 G/L, ou plaquettes < 100 G/L : suspendre et renforcer la surveillance ; neutrophiles < 0,5 G/L avec fièvre, ou pancytopénie : hospitalisation en urgence. Devant une cytopénie, vérifier d'abord l'absence d'erreur de prise (prise quotidienne), la prise d'acide folique, un nouveau médicament (triméthoprime, pénicilline, AINS) et la fonction rénale.

Le RCP impose l'arrêt immédiat en cas de modification significative de la NFS ^[3] ou de chute sévère des leucocytes ou des plaquettes ^[4]. Une clairance de la créatinine de 30 à 59 mL/min impose de diviser la dose par deux ; sous 30 mL/min, le méthotrexate est contre-indiqué ^[3,4].

Transaminases. Des élévations transitoires jusqu'à 2 ou 3 fois la normale (N) s'observent chez 13 à 20 % des patients ^[3]. Selon les recommandations 3E, en cas d'élévation persistante jusqu'à 3 N, adapter la dose ; en cas d'élévation > 3 N confirmée, arrêter, avec reprise possible à dose plus faible après normalisation ; si l'élévation > 3 N persiste après l'arrêt, explorer ^[5]. La Revue du Praticien propose de réduire la dose entre 1,5 et 3 N et d'arrêter au-delà de 3 N ^[13]. Une fibrose, voire une cirrhose, peut survenir avec des transaminases normales : le RCP demande d'envisager en plus une évaluation non invasive de la fibrose, sans préciser la méthode ^[3]. Facteurs de risque : alcool, obésité, diabète, âge, dose cumulée ^[3].

Interactions dangereuses.

• Triméthoprime, seul ou associé au sulfaméthoxazole (Bactrim) : association contre-indiquée en raison de la toxicité hématologique ^[3]. Des pancytopénies mégaloblastiques aiguës ont été rapportées ^[4].
• Contre-indiqués : probénécide, acitrétine, vaccins vivants atténués, aspirine à dose antalgique ou anti-inflammatoire si méthotrexate > 20 mg/semaine ^[3].
• Déconseillés : pénicillines, ciprofloxacine, phénytoïne, protoxyde d'azote ^[3]. Au-delà de 20 mg/semaine : AINS et IPP ^[3].
• Précautions : AINS et aspirine aux doses ≤ 20 mg/semaine (NFS hebdomadaire au début, prudence si insuffisance rénale même légère) ; sulfamides antibactériens ^[3] ; léflunomide et autres médicaments hépatotoxiques ou hématotoxiques ^[4].

Erreur de prise quotidienne. Une prise quotidienne au lieu d'hebdomadaire a causé des surdosages, parfois mortels. Ils se manifestent par une cytopénie ou une aplasie, une mucite, des ulcérations buccales ou digestives, puis un sepsis ou une insuffisance rénale. Les sujets âgés et les patients ayant des troubles cognitifs ou visuels sont les plus exposés ^[3]. Conduite à tenir : hospitalisation et folinate de calcium (et non acide folique) le plus tôt possible, adapté aux concentrations sanguines de méthotrexate ^[3]. Prévention : jour de prise écrit sur l'ordonnance et carte patient de l'ANSM ^[3].

Consulter sans attendre le bilan en cas d'ulcérations buccales, premier signe de toxicité ^[3]. Même conduite en cas de toux sèche, de dyspnée ou de fièvre (pneumopathie, infection, dont pneumocystose) ^[3,4]. En cas de vomissements ou de diarrhée avec déshydratation, suspendre le méthotrexate jusqu'au rétablissement ^[3].

Acide folique : au moins 5 mg par semaine, jamais le jour du méthotrexate ^[3,5,7].

Ailleurs dans le monde : aux États-Unis, l'ACR (2021) demande une surveillance plus rapprochée, toutes les 4 à 8 semaines, chez le patient atteint de stéatose hépatique non alcoolique, et ne donne pas d'autre rythme au long cours ^[10].

Sources

1. Vidal. Bon usage du méthotrexate oral : l'ANSM rappelle le schéma de prise une fois par semaine (article du 13/03/2025, d'après l'ANSM).
2. Assurance maladie. Open Medic 2024, base « nombre de consommants » par code ATC5 (fichier NB_2024_atc5), open-data-assurance-maladie.ameli.fr, téléchargé le 23/10/2026, relu le 24/10/2026.
3. ANSM. Résumé des caractéristiques du produit NOVATREX 2,5 mg, comprimé (méthotrexate), rubriques 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.8 et 4.9. Base de données publique des médicaments (CIS 67853564), base mise à jour le 29/09/2026, consultée le 11/10/2026.
4. ANSM. Résumé des caractéristiques du produit METOJECT 15 mg/0,30 ml, solution injectable en stylo prérempli (méthotrexate), rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 4.5. Base de données publique des médicaments (CIS 67670463), base mise à jour le 29/09/2026, consultée le 11/10/2026.
5. Visser K, Katchamart W, Loza E, et al. Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative. Ann Rheum Dis. 2009;68(7):1086-1093.
6. British Society for Rheumatology. The 2025 BSR guideline for the prescription and monitoring of conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs: Frequently Asked Questions, version 2.0, mai 2026 (Bechman K, Kavirayani A, Galloway J, Mercer L), et infographie « csDMARD Management Guide ». Recommandation de référence : Bechman K, Song K, Abhishek A, et al. Rheumatology (Oxford). 2026;65(2):keaf522.
7. Ledingham J, Gullick N, Irving K, et al. BSR and BHPR guideline for the prescription and monitoring of non-biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford). 2017;56(6):865-868.
8. Club Rhumatismes et Inflammation (CRI, Société française de rhumatologie). Prise en charge pratique des patients sous méthotrexate : fiche 1 « Que faire avant d'initier le méthotrexate ? » et fiche 3 « Comment suivre un patient traité par méthotrexate ? », août 2016 (mise en ligne décembre 2016).
9. Bechman K, Song K, Abhishek A, et al. The 2025 British Society for Rheumatology guideline for the prescription and monitoring of conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford). 2025 (publication en ligne), keaf522. Licence CC BY-NC. Remplace la recommandation BSR-BHPR de 2017.
10. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021;73(7):924-939.
11. Singh JA, Furst DE, Bharat A, et al. 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(5):625-639.
12. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas : methotrexaat (bij inflammatoire aandoening), texte du médicament (rubriques posologie en cas d'insuffisance rénale et grossesse), consulté le 29/10/2026.
13. Méthotrexate : quelle surveillance ? Rev Prat. mai 2020 (rubrique Exercice).